未來5年最暢銷的腫瘤藥物TOP10預測及趨勢走向

時間: 2018-11-16 17:03:43 瀏覽(18313)評論(2)點贊(0)收藏(0)

浙江快乐彩软件 www.dvlpa.com 腫瘤,依靠不同適應癥迥異的發病機制,龐大的患者人群,死亡率僅次于心血管疾病,成為了醫藥研發的新寵,市場的風口,關注的焦點。腫瘤市場年平均12.2%的增長率,遠高于處方藥6%的增長,成為了市場最大的推動力。

2001年伊馬替尼問世后,開啟了腫瘤靶向時代的浪潮,2011年之后CTLA-4單抗、PD-1抑制劑、CAR-T相繼上市,腫瘤免疫時代滾滾而來。

腫瘤的TOP10王者之位,猶如華山論劍的天下五絕,電影屆的奧斯卡小金人,向來充滿了刀光劍影,暗潮涌動。

曾經榜上赫赫有名的伊馬替尼、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗和非格司亭在時間面前也開始服老,感嘆夕陽無限好,試問專利饒過誰!未來又會哪些藥物能夠脫穎而出,成為了腫瘤藥物中的翹楚了,哪些腫瘤適應癥又將成為兵家必爭之地了?

本排名按照美國EvaluatePharma公司的排名為準,參照17年藥企的公司年報,加入了個人對于研發趨勢和市場走向的分析,排名分先后。


一.Keytruda

腫瘤要想發展成惡性,首先要具備兩個條件:基因突變,解除人體對于生長的控制;腫瘤逃逸,擺脫人體免疫系統的殺傷。

作為更為古老的生物,腫瘤也演化出對應的逃逸機制:降低腫瘤抗原的表達、表達出腫瘤免疫共抑制的蛋白。根據后者研發的抑制劑叫做免疫檢查點抑制劑,包括CTLA-4單抗、PD-1單抗、PD-L1單抗、LAG-3單抗等。而PD-1抑制劑因為其臨床上的顯著療效、相對較輕的毒副作用,成為了免疫檢查點抑制劑最為火熱的領域。

BMS公司的O藥作為PD-1抑制劑的“first in class”,依靠眾多適應癥的批準,在市場銷售方面處處壓制了默沙東公司的K藥。同時BMS公司又憑借專利訴訟的勝利獲得默沙東6.25億美金首付款,及K藥年銷售額2.5%-6.5%銷售分成,這也導致了15、16年K藥增長相比于O藥顯得相形見絀。

2016年10月24日依靠大規模三期臨床試驗keynote-024的成功,拿下了PD-L1陽性(TPS≥50%),EGFR-、ALK-,NSCLC一線用藥,開始了自己的逆襲之路。

2017年05月10日,聯合化療藥物,一線NSCLC用藥被FDA獲批,進一步鞏固了Keytruda的霸主地位。

2018年6月份 ASCO,默沙東公司又宣布了K藥三期臨床試驗keynote-042的捷報,對于PD-L1表達陽性(不需要強陽性,只要PD-L1表達超過1%即可)的非小細胞肺癌,K藥戰勝了標準方案化療?;舊螷藥涵蓋了80%左右的NSCLC患者,遠遠甩開了O藥和羅氏的T藥。

2017年5月13日,K藥又在MSI-H/dMMR亞型(微衛星不穩定性高)實體瘤獲批。以前抗癌藥的上市,是要按照來源指明腫瘤類型,比如用于治療“肺癌”“乳腺癌”“肝癌”等等。而這一次,K藥的獲批取決于腫瘤的基因突變類型(也叫生物標記物),成為了大家口中的“廣譜抗癌藥”,在腫瘤治療中具有劃時代的意義。

腫瘤免疫已經被譽為是未來聯合用藥的基石,而Keytruday憑借近兩年的表現,已經初具“best in class”氣質,更是在18年Q2反超了O藥,成為了當之無愧的腫瘤NO.1。

目前K藥囊括了9個腫瘤的12個以上適應癥,包括黑色素瘤,非小細胞肺癌,頭頸癌,霍奇金淋巴瘤,尿路上皮癌,宮頸癌,胃癌,B細胞淋巴瘤等,也力壓O藥成為了臨床使用最為廣泛的PD-1抑制劑。


二.來那度胺

來那度胺(沙利度胺的改造藥物)是美國新基公司開發的抗腫瘤化學藥,具有兩個作用機理。最開始是作為化療藥物,殺傷腫瘤細胞,同時還可以作為免疫調節劑,刺激免疫細胞的活化。

2005年獲FDA批準上市,用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS);2006年,FDA批準了一個新適應癥,即合用地塞米松治療已經接受過至少一種療法的多發性骨髓瘤患者;2013年,FDA批準來那度胺用于治療經兩種藥物治療后仍然復發或進展的套細胞淋巴瘤(MCL)患者的補充新藥申請。不過來那度胺最大的市場來源是來自于多發性骨髓瘤(MM)。MM是一種無法治愈的疾病,臨床治療的主要目標是盡可能延長患者生存期。

得益于市場擴容和用藥時程的增加(已晉升為MM一線用藥),來那度胺2017年增長17%,銷售額達到81.87億美元。不過,最大競爭對手強生15年推出的CD38單抗給來那度胺帶來不小的壓力,來那度胺增長速度也開始放慢。

三.Opdivo

Opdivo由BMS和日本小野公司共同開發,是PD-1抑制劑里面的“first in class”,率先在日本上市,2014年12月,美國FDA加速批準Opdivo用于治療無法手術切除或已經出現轉移且對其它藥物無應答的晚期黑色素瘤患者。同時BMS公司也擁有了第一個免疫檢查點抑制劑CTLA-4單抗,兩者聯合用藥于黑色瘤,患者的兩年生存率更是高達75%,比PD-1單抗、CTLA-4單抗單藥使用都有顯著的優勢。

在最開始適應癥擴展方面,O藥更是遙遙領先于最大競爭對手K藥,在黑色素瘤、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、腎癌、膀胱癌、非小細胞肺癌(二線)都有領先半年的優勢。

不過,16年大規模三期臨床試驗方案checkmate-026的失敗給K藥有了追趕的機會。O藥選取的是PD-L1(TPS>5%)陽性的NSCLC患者,結果和標準化療方案相比并沒有明顯的優勢,最后股市動蕩,BMS公司當日股價暴跌,短短幾天時間跌幅高達20%。

在后面NSCLC適應癥擴展方面,BMS估計是有心理陰影了,開始從PD-L1陽性表達轉換到了腫瘤基因突變負荷TMB上了。

18年ASCO會議上,O藥聯合伊匹木單抗,對于腫瘤基因突變負荷大于10的病友,對比標準方案化療,用于晚期非小細胞肺癌一線治療,不區分PD-L1陽性、陰性,不區分腺癌、鱗癌,三期臨床試驗,checkmate-227,已經獲得成功,進入一線NSCLC也只是早晚問題。

17年O藥已經高達57.4億美元,已經是當之無愧的超級重磅藥物,2024年有望達到112.47億美元的佳績,和K藥共領腫瘤免疫風騷數十年。

四.依魯替尼

依魯替尼于2013年11月13日獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市,商品名為Imbruvica?,之后于2014年10月21日獲得歐洲藥物管理局(EMA)批準上市,后又于2016年3月28日獲日本醫藥品醫療器械綜合機構(PMDA)批準上市。艾伯維公司負責美國的銷售,而美國之外的銷售則由強生公司負責。

布魯頓酪氨酸激酶(BTK)是B細胞受體(BCR)信號通路的關鍵調節因子,在不同類型惡性血液病中廣泛表達,參與B細胞的增殖、分化與凋亡過程。

BTK小分子抑制劑特異性非常好,在B細胞類惡性腫瘤及一些B細胞免疫類疾病的治療顯現出非常好的優勢,BTK抑制劑也因此成為了血液瘤市場前景最好的藥物。

短短三年時間,依魯替尼年銷售額就已經邁入超級重磅藥物行列,17年高達44.66億美元,未來五年依舊保持17%高速增長的速度。

五.Ibrance

Ibrance是一種口服的細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK4/ CDK6)小分子抑制劑。該藥在2015年2月3日被獲批與來曲唑聯合用藥,用于治療絕經后女性患者的雌激素受體陽性(ER+)及人表皮生長因子受體陰性(HER2-)的晚期乳腺癌。

乳腺癌是女性發病率最高的腫瘤,患者體內的雌激素(ER)受體、孕激素受體(PR)和人類表皮生長因子(HER2)受體往往會過度表達。雌激素和孕激素受體統稱為激素受體HR。臨床上會根據腫瘤組織中基因表達及蛋白水平將乳腺癌分成四類(+表示陽性,-表示陰性):

Luminal A型,(HR+/HER2-)乳腺癌;

Luminal B型,(HR+/HER2+)乳腺癌;

HER2高表達型,(HR-/HER2+)乳腺癌;

Basal like,(HR-/HER2-)乳腺癌,也就是我們常說的三陰性乳腺癌;

Luminal A型,(HR+/HER2-)乳腺癌是發病率最高的亞型,占比約為60%。之前,臨床一線用藥來曲唑(可以降低雌激素水平)中位無進展生存期只有14.5個月,而Ibrance聯合來曲唑之后中位PFS高達24.8個月。Ibrance憑借如此有效的療效,毫無疑問成為了乳腺癌市場的頭牌。上市第一年銷售額就已經達到了7.23億美元的成績,是名副其實的超級重磅藥物。

六.Darzalex

2015年11月,強生公司Darzalex注射液獲得美國FDA加速批準,用于治療既往接受過至少三種治療的多發性骨髓瘤患者。Darzalex(CD38單抗)是一種抗CD38單克隆抗體,能結合多發性骨髓瘤細胞上的CD38并激活免疫系統,從而殺傷腫瘤細胞,也是首個獲批用于治療多發性骨髓瘤的單抗。

最初2015年底上市時是作為四線藥物使用,此后兩年又陸續擴大到二線用藥和三線用藥,上市2年后便成為年銷售額12億美元的重磅藥物。

Darzalex最大的競爭對手是新基公司來那度胺,也是17年最暢銷的腫瘤藥物,一線用于多發性骨髓瘤。

18年8月3日Darzalex已經被歐洲藥品管理局(EMA)批準一線用藥,FDA方面也在去年年底申報一線用藥。

銷售方面,上市2年后便成為年銷售額12億美元,而且年增長速度更是高達25%,是目前強生公司最為看重的腫瘤產品。

七.Tecentriq

Tecentriq作為第一個PD-L1單抗,也是第三個PD-1抑制劑(前面是14年上市的O藥和K藥),與腫瘤細胞或腫瘤浸潤性免疫細胞上的PD-L1受體結合,并阻斷其與T細胞及抗原遞呈細胞中PD-1和B7.1受體的相互作用,從而解除PD-L1/PD-1介導的免疫抑制。

Tecentriq由基因泰克(羅氏的子公司)研發,于2016年5月18日獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌的治療此外, Tecentriq也批準用于鉑類化療后疾病進展以及接受EGFR或ALK靶向藥物治療后疾病進展的轉移性非小細胞肺癌患者。

2018年5月,FDA授予Tecentriq優先審評資格,與貝伐珠單抗、紫杉醇和卡鉑(化療)聯用,一線治療轉移性非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)患者。

腫瘤市場素有“流水的巨頭,鐵打的羅氏”,雖然曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗已經面臨專利?;?,羅氏公司依舊憑借龐大的研發管線,是腫瘤當之無愧的王者。依靠腫瘤領域的深厚底蘊,推出的PD-L1抑制劑Tecentriq在臨床適應癥擴展和市場推廣上更加得心應手。

以PD-1抑制劑目前最為火熱的領域中為例,Tecentriq在落后于O、K兩年時間,在一線NSCLC獲批上依舊不落下風,和O藥基本上處于同一水平。憑借極高的增長速度,2024年有望達到60億美元的成績,是PD-1抑制劑最后一個超級重磅藥物。

八.帕妥珠單抗

帕妥珠單抗是羅氏公司的第二款HER2單抗,其靶向于表皮生長因子受體2蛋白(HER2),阻斷細胞周期并誘導凋亡,在2012年6月8日被FDA批準用于HER2陽性轉移性乳腺癌。 最開始帕妥珠單抗是為了應對曲妥珠單抗專利到期的?;?,在后期臨床使用中沒想到效果更有優勢。(乳腺癌分類可以往上看TOP5)

HER2陽性病人有70%左右響應赫賽汀,加上帕妥珠單抗以后,則有80%病人響應。三聯給藥中,病人的生存期顯著延長,中位生存期延長了16個月左右(56.5 vs 40.8)。帕妥珠單抗+ 曲妥珠單抗+化療是Her2+乳腺癌的術前標準治療方案,而且帕妥珠單抗在2017/12/20被FDA批準用于Her2+乳腺癌的輔助用藥(術后),可以覆蓋Her2+乳腺癌患者的臨床全程治療,用藥周期顯著延長。

九.恩雜魯胺

恩雜魯胺由Medivation和安斯泰來合作研發,于2012年8月31日被FDA批準用于治療去勢抵抗性前列腺癌。恩雜魯胺是雄激素受體抑制劑,能夠減少前列腺癌細胞的增值和誘導其死亡。

恩雜魯胺憑借延長生存期5個月的臨床獲益迅速打開局面,2013年便成為銷售額近10億美元的重磅藥物,是目前前列腺癌市場上最為暢銷的藥物?;勻鴯菊強粗辛碩髟勇嘲返那繃?,才花費140億美元拿下Medivation旗下的恩雜魯胺。

十.奧希替尼

奧希替尼是由阿斯利康研發的靶向抗癌藥物,于2015年11月13日被FDA批準用于EGFR-T790突變陽性非小細胞肺癌,屬于第三代EGFR抑制劑。

EGFR 突變是 非小細胞肺癌NSCLC 最常見的驅動基因,大約17%的NSCLC患者發生EGFR突變,中國等亞洲國家突變概率更是高達30%以上。

根據作用靶點、結合位點、抑制機制以及臨床耐藥性表現,主要將EGFR-TKIs分為三代。

第一代(可逆結合):吉非替尼、厄洛替尼、??頌婺?,二代(共價不可逆結合):阿法替尼,三代(針對于一代T790M突變):奧希替尼。

第一代靶向藥物雖然療效顯著,但2/3的患者都會在使用藥物1-2年出現抗藥性,常見的是T790M突變。

奧希替尼能夠靶向T790M突變,同時奧希替尼具有更好的選擇性,對野生型的EGFR蛋白作用弱,毒副作用更小。而最為關鍵的是,它還對于腦轉移有效。50%的NSCLC患者都會發生腫瘤腦轉移,之前的EGFR抑制劑都不能有效通過血腦屏障,達到殺傷腫瘤的作用。

市場方面,目前奧希替尼還沒有存在競爭對手,進展最快的臨床藥物在療效上也不如奧希替尼,再加上一代EGFR抑制劑專利到期的影響,一代EGFR的普及會帶來更多T790M的突變患者,因此奧希替尼的市場潛力可謂是非常巨大。

參考來源:Evaluate Pharma World Preview 2018, Outlook to 2024、公司年報。

來源:藥渡

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